Nguyên tắc quốc tế nói gì về trường hợp Avastin®-Lucentis® (2023)

Các khuyến nghị chính của một số hướng dẫn quốc tế gần đây về điều trị thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác sẽ được mô tả và nhận xét. Những hướng dẫn này đề cập đến các thuốc kháng VEGF khác nhau hiện có: ranibizumab, pegaptanib, bevacizumab và aflibercept, những thuốc sau được đưa vào thực hành lâm sàng gần đây.

• Trường Cao đẳng Nhãn khoa Hoàng gia - Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác: Hướng dẫn quản lý. Tháng 9 năm 2013.“Ranibizumab và aflibercept có thể được sử dụng để điều trị tất cả các trường hợp tân mạch màng đệm dưới da (CNV). NICE hiện khuyến nghị điều trị bằng ranibizumab và aflibercept chứ không phải bằng pegaptanib. Phần 9 của hướng dẫn này đưa ra các tiêu chí để bắt đầu, tiếp tục hoặc ngừng điều trị. Bevacizumab có hiệu quả chức năng tương tự như ranibizumab nhưng nó không được cấp phép để sử dụng nội nhãn và tình trạng “ngoài nhãn” của nó trong bối cảnh này phải được nêu rõ ràng trước khi sử dụng cho bệnh nhân.

• Học viện Nhãn khoa Hoa Kỳ - Hướng dẫn thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác (Ottobre 2013). Ngay cả những khuyến nghị gần đây của Hoa Kỳ cũng đặt ranibizumab và bevacizumab ngang hàng về mặt bằng chứng khoa học. Dưới đây là bảng tóm tắt các khuyến nghị chính mà bạn có thể thấy, hai loại thuốc này ở Hoa Kỳ hoàn toàn giống nhau.

Một trong những ấn phẩm có thẩm quyền nhất về hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý (dựa trên bằng chứng), tổ chức uy tínUpToDate (do Đại học Harvard sản xuất, 2014)nhận xét về 3 loại thuốc kháng VEGF khác nhau hiện có ở Hoa Kỳ (chủ yếu khuyên dùng ranibizumab và bevacizumab và chưa được chấp nhận là thuốc kháng VEGF tiêu chuẩn):

Ranibizumab"— Ranibizumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp được nhân hóa có tính đặc hiệu đối với VEGF. Ranibizumab nội hấp hiện có sẵn để điều trị AMD thể ướt với liều 0,5 mg tiêm trong dịch kính mỗi tháng. Một số thử nghiệm ngẫu nhiên trên bệnh nhân bị thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác thể ướt (AMD) đã cho thấy lợi ích"

Bevacizumab“— Bevacizumab và ranibizumab là những kháng thể có liên quan chặt chẽ với nhau. Ranibizumab về cơ bản là một đoạn kháng thể (đoạn Fab) của bevacizumab với một số sửa đổi đối với trình tự axit amin làm tăng khả năng liên kết của nó với VEGF. Bevacizumab được chấp thuận ở Hoa Kỳ dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị ung thư đại trực tràng toàn thân. Điều trị bằng bevacizumab nội hấp cho bệnh AMD rẻ hơn nhiều so với điều trị bằng ranibizumab nội hấp ($50 so với $1950 mỗi lần tiêm). Các bác sĩ lâm sàng đã sử dụng phương pháp tiêm bevacizumab trong dịch kính để điều trị AMD.”

Aflibercept“— Aflibercept, một loại protein cạnh tranh để gắn kết với VEGF và do đó có tác dụng tương tự như thuốc ức chế VEGF, là loại thuốc gần đây nhất được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh AMD thể ướt. Trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên trên 2419 bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh AMD thể ướt, aflibercept tiêm trong dịch kính (0,5 mg hàng tháng, 2,0 mg hàng tháng hoặc 2,0 mg mỗi hai tháng) có hiệu quả tương tự trong việc cải thiện thị lực sau một năm so với ranibizumab tiêm nội nhãn 0,5 mg hàng tháng.Aflibercept chưa được so sánh trực tiếp với bevacizumab, loại thuốc này ít tốn kém hơn. Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng do ngành tài trợ đã chứng minh rằng tác dụng phụ ở mắt của aflibercept bao gồm đau mắt, xuất huyết kết mạc, nổi thủy tinh thể, hình thành đục thủy tinh thể và tăng áp lực nội nhãn.” Có thể thấy, khi nói về afliberrcept (bổ sung mới nhất cho dòng thuốc chống VEGF) bevacizumab được coi là một trong những phương pháp điều trị tham khảo tiêu chuẩn mà việc so sánh là hợp lý và có ưu điểm là rẻ hơn nhiều.

Liên quan đến tác dụng phụ của ba loại thuốc này, Uptodate nêu rõ điều này: “Tác dụng phụ của thuốc ức chế VEGF -Các tác dụng phụ ngắn hạn (ở mắt và ngoài mắt) của ranibizumab và bevacizumab trong dịch kính có vẻ tương tự nhau. Thiếu dữ liệu về tác dụng phụ lâu dài của thuốc ức chế VEGF.

Dịch:Các tác dụng phụ ngắn hạn (ở mắt và không ở mắt) khi tiêm ranibizumab và bevacizumab trong dịch kính có vẻ tương tự nhau. Dữ liệu dài hạn về các tác dụng phụ còn thiếu.Bình luận:Các nghiên cứu được thực hiện (và quy mô) để đánh giá một cách an toàn về hiệu quả, chắc chắn tương tự với độ an toàn tốt của các ước tính sẵn có. những người tham gia có sức khỏe tốt hơn bệnh nhân thực) dữ liệu không chắc chắn và ước tính không chắc chắn nhưng nhìn chung có thể đề cập đến hiệu ứng nhóm. Nhiều phân tích được thực hiện trên các nhóm nhỏ khác nhau có thể đã làm phát sinh những khác biệt do ngẫu nhiên.

Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên được mô tả ở trên, các tác dụng phụ ở mắt bao gồm viêm nội nhãn (1,0 đến 1,3%) và viêm màng bồ đào nghiêm trọng (1,3%). Tăng áp lực nội nhãn trong các thử nghiệm ngẫu nhiên chỉ là tạm thời, hết trong vòng một giờ sau khi tiêm. Tuy nhiên, hai nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu nhỏ cho thấy mối liên quan giữa tiêm thuốc kháng VEGF trong dịch kính và tăng nguy cơ tăng áp lực nội nhãn (IOP) kéo dài (xảy ra lần lượt ở 11,6% so với 5,3% nhóm đối chứng và điều trị VEGF). Các tác dụng phụ ở mắt khác xảy ra thường xuyên hơn giả dược là: đau mắt, ruồi bay, viêm giác mạc có đốm, đục thủy tinh thể, mờ thủy tinh thể, viêm tiền phòng, rối loạn thị lực, phù giác mạc và tiết dịch ở mắt.

Tác dụng tim mạch của các loại thuốc này trong điều trị AMD là không chắc chắn. Trong nghiên cứu SAILOR về ranibizumab trong dịch kính đối với bệnh AMD thể ướt, đột quỵ xảy ra ở nhiều bệnh nhân được điều trị bằng 0,5 mg so với 0,3 mg ranibizumab (tương ứng là 1,2 so với 0,3%). Trong phân tích gộp tiếp theo của 5 thử nghiệm, nguy cơ đột quỵ không tăng đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị bằng ranibizumab 0,3 mg so với nhóm đối chứng (OR 1,2, KTC 95% 0,4-4,4). Bệnh nhân được điều trị bằng ranibizumab 0,5 mg so với nhóm đối chứng có nguy cơ đột quỵ tăng nhẹ (OR 2,2, KTC 95% 0,8-7,1) không có ý nghĩa thống kê.Tuy nhiên, tỷ lệ đột quỵ ở cả hai nhóm đều thấp hơn dự đoán và ý nghĩa lâm sàng của sự khác biệt liên quan đến liều lượng là không chắc chắn..

Dịch:Tác dụng tim mạch của những loại thuốc này trong điều trị AMD là không chắc chắn… tuy nhiên tỷ lệ đột quỵ ở cả hai nhóm (trong nghiên cứu CATT, ranibizumab và bevacizumab) thấp hơn mong đợi và ý nghĩa lâm sàng của sự khác biệt liên quan đến liều lượng là không chắc chắn.Bình luận: Như có thể thấy từ những nhận xét phân tích (và bình tĩnh) này, không có lý do gì để lo ngại về các biến cố thiếu máu cục bộ (nhồi máu cơ tim và đột quỵ) do sử dụng các loại thuốc này trong mắt.

Có rất ít nghiên cứu so sánh tác dụng phụ giữa các thuốc ức chế VEGF. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 1208 bệnh nhân so sánh các mũi tiêm bevacizumab vàranibizumab trong dịch kính, tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng của bevacizumab cao hơn đáng kể so với ranibizumab (24 so với 19%), chủ yếu là do nhập viện vì nhiễm trùng (ví dụ như viêm phổi và nhiễm trùng đường tiết niệu) và rối loạn tiêu hóa (ví dụ, chảy máu và buồn nôn và nôn). Tỷ lệ đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong tương tự nhau ở cả hai nhóm. Không thể kết luận liệu tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng cao hơn của bevacizumab có ý nghĩa lâm sàng hay không và phản ánh sự khác biệt thực sự về nguy cơ hay không.

Dịch: Có rất ít nghiên cứu lâm sàng so sánh tác dụng phụ giữa các thuốc ức chế VEGF khác nhau. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 1208 bệnh nhân (CATT), tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng ở nhóm bevacizumab cao hơn so với ranibizumab (24% so với 19%), chủ yếu là do nhập viện nhiều hơn do nhiễm trùng (viêm phổi và nhiễm trùng đường tiết niệu) và rối loạn tiêu hóa (chảy máu, buồn nôn và nôn). Tỷ lệ đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong ở hai nhóm tương tự nhau. Do đó, vẫn còn phải xác định xem liệu tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng cao hơn của bevacizumab có ý nghĩa lâm sàng hay không và liệu nó có phản ánh sự khác biệt thực sự về rủi ro hay không.Bình luận:Có thể thấy, nhận xét về những khác biệt không cụ thể của nghiên cứu CATT được đưa trở lại bối cảnh khoa học thiếu dữ liệu để tuyên bố về một thực tế an toàn không thể giải thích được, không liên quan lắm và đó không phải là mục tiêu chính của nghiên cứu, đến mức tiếp tục văn bản như sau.

Cần có những nghiên cứu sâu hơn để xác định liệu có tăng nguy cơ đột quỵ hay không, nhưngbác sĩ lâm sàng nên lưu ý mối lo ngại này khi sử dụng thuốc ức chế VEGFở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị đột quỵ do xuất huyết. Ở những bệnh nhân có nguy cơ đột quỵ cao hơn, chúng tôi khuyên bạn nên thận trọng khi xem xét điều trị bằng thuốc ức chế VEGF.”

Dịch:Cần nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá xem liệu có tăng nguy cơ đột quỵ hay không, nhưng các bác sĩ nên lưu ý mối lo ngại này khi sử dụng một trong các thuốc ức chế VEGF ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao.Bình luận:Một lần nữa người ta thảo luận rõ ràng về những rủi ro của nhóm thuốc kháng VEGF (hoặc thuốc ức chế VEGF).

Phản ứng nhanh với thuốc ức chế VEGF đã được báo cáo (ảnh hưởng đến 2% trong một loạt) và người ta đưa ra giả thuyết rằng lịch trình điều trị cho phép tiêm theo chu kỳ ngắt quãng thay vì liên tục có thể làm giảm nguy cơ mắc phải phản ứng nhanh.